Thông tin hoạt chất Crizotinib

Hoat-chat-Crizotinib-ThuocLP

Hoạt chất Crizotinib được sử dụng điều trị bệnh gì? Những loại thuốc nào chứ hoạt chất Crizotinib ? Hãy cùng với ThuocLP Vietnamese health tìm hiểu về Crizotinib qua bài viết này.

Đặc tính dược lực học Crizotinib

Nhóm dược lý: Thuốc chống ung thư, chất ức chế protein kinase; Mã ATC: L01XE16.

Cơ chế hoạt động Crizotinib

Crizotinib là một chất ức chế phân tử nhỏ có chọn lọc của tyrosine kinase thụ thể ALK (RTK) và các biến thể gây ung thư của nó (tức là các sự kiện dung hợp ALK và các đột biến ALK chọn lọc). Hoạt chất cũng là chất ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) và Recepteur d’Origine Nantais (RON) RTK.

Crizotinib đã chứng minh sự ức chế phụ thuộc nồng độ đối với hoạt động kinase của ALK, ROS1 và c-Met trong các xét nghiệm sinh hóa và ức chế quá trình phosphoryl hóa và kiểu hình phụ thuộc kinase được điều chỉnh trong các xét nghiệm dựa trên tế bào.

Hoạt chất đã chứng minh hoạt động ức chế tăng trưởng mạnh mẽ và có chọn lọc cũng như gây ra quá trình chết rụng trong các dòng tế bào khối u biểu hiện sự kiện dung hợp ALK (bao gồm cả protein liên kết với vi ống da gai 4 [EML4] -ALK và nucleophosmin [NPM] -ALK), sự kiện dung hợp ROS1 hoặc thể hiện sự khuếch đại sau đóVị trí gen ALK hoặc MET.

Crizotinib đã chứng minh hiệu quả kháng u, bao gồm hoạt động kháng u tế bào rõ rệt, ở những con chuột mang xenografts khối u biểu hiện protein dung hợp ALK. Hiệu quả chống khối u của crizotinib phụ thuộc vào liều lượng và tương quan với sự ức chế dược lực học của quá trình phosphoryl hóa các protein dung hợp ALK (bao gồm EML4-ALK và NPM-ALK) trong các khối u in vivo.

Crizotinib cũng chứng minh hoạt động kháng u rõ rệt trong các nghiên cứu xenograft trên chuột, trong đó các khối u được tạo ra bằng cách sử dụng bảng điều khiển các dòng tế bào NIH-3T3 được thiết kế để thể hiện các hợp nhất ROS1 chính được xác định trong các khối u ở người. Hiệu quả chống u của hoạt chất phụ thuộc vào liều lượng và chứng minh mối tương quan với việc ức chế phosphoryl hóa ROS1 in vivo.

Đặc tính dược động học Crizotinib

Sự hấp thụ

Sau khi uống một liều duy nhất ở trạng thái nhịn ăn, crizotinib được hấp thu với thời gian trung bình để đạt được nồng độ đỉnh từ 4 đến 6 giờ. Với liều hai lần mỗi ngày, trạng thái ổn định đạt được trong vòng 15 ngày. Sinh khả dụng tuyệt đối của crizotinib được xác định là 43% sau khi dùng một liều 250 mg đường uống.

Một bữa ăn giàu chất béo làm giảm lượng crizotinib AUC inf và C max khoảng 14% khi dùng liều duy nhất 250 mg cho những người tình nguyện khỏe mạnh. Có thể dùng Crizotinib cùng với thức ăn hoặc không.

Phân phối

Thể tích phân bố trung bình hình học (V ss ) của crizotinib là 1772 L sau khi tiêm tĩnh mạch liều 50 mg, cho thấy sự phân bố rộng rãi vào các mô từ huyết tương.

Liên kết của crizotinib với protein huyết tương người trong ống nghiệm là 91% và không phụ thuộc vào nồng độ thuốc. Các nghiên cứu in vitro cho thấy crizotinib là chất nền cho P-glycoprotein (P-gp).

Chuyển đổi sinh học

Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh rằng CYP3A4 / 5 là các enzym chính liên quan đến sự thanh thải chuyển hóa của hoạt chất. Các con đường chuyển hóa chính ở người là oxy hóa vòng piperidin thành crizotinib lactam và O -dealkyl hóa, với sự liên hợp Giai đoạn 2 tiếp theo của các chất chuyển hóa O -dealkyl hóa.

Các nghiên cứu in vitro trên microsome gan người đã chứng minh rằng crizotinib là chất ức chế CYP2B6 và CYP3A phụ thuộc vào thời gian (xem phần 4.5). Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng tương tác thuốc-thuốc trên lâm sàng khó có thể xảy ra do sự ức chế qua trung gian crizotinib đối với sự chuyển hóa của các sản phẩm thuốc là chất nền cho CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 hoặc CYP2D6.

Các nghiên cứu in vitro cho thấy crizotinib là chất ức chế yếu UGT1A1 và UGT2B7 (xem phần 4.5). Tuy nhiên, các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng tương tác thuốc-thuốc trên lâm sàng khó có thể xảy ra do sự ức chế qua trung gian hoạt chất đối với sự chuyển hóa của các thuốc làm cơ chất cho UGT1A4, UGT1A6 hoặc UGT1A9.

Các nghiên cứu in vitro trên tế bào gan người chỉ ra rằng tương tác thuốc-thuốc trên lâm sàng khó có thể xảy ra do cảm ứng chuyển hóa qua trung gian crizotinib của các sản phẩm thuốc là chất nền cho CYP1A2.

Loại bỏ

Sau khi dùng liều đơn crizotinib, thời gian bán thải cuối huyết tương rõ ràng của hoạt chất là 42 giờ ở bệnh nhân.

Sau khi dùng một liều crizotinib 250 mg dán nhãn phóng xạ duy nhất cho người khỏe mạnh, 63% và 22% liều đã dùng đã được phục hồi tương ứng trong phân và nước tiểu. Crizotinib không thay đổi lần lượt chiếm khoảng 53% và 2,3% liều dùng trong phân và nước tiểu.

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng Crizotinib

Trong các nghiên cứu về độc tính liều lặp lại trên chuột và chó kéo dài đến 3 tháng, các tác động lên cơ quan đích chính liên quan đến đường tiêu hóa (nôn, thay đổi phân, tắc nghẽn), tạo máu (giảm tế bào tủy xương), tim mạch (thuốc chẹn kênh ion hỗn hợp, giảm nhịp tim và huyết áp, tăng LVEDP, khoảng QRS và PR, và giảm sức co bóp cơ tim), hoặc hệ thống sinh sản (thoái hóa tế bào sinh tinh pachytene, hoại tử tế bào đơn bào của nang buồng trứng). Mức độ tác dụng ngoại ý không quan sát được (NOAEL) đối với những phát hiện này là mức độ phơi nhiễm dưới điều trị hoặc lên đến 2,6 lần trên người trên lâm sàng dựa trên AUC. Các phát hiện khác bao gồm ảnh hưởng đến gan (tăng transaminase gan) và chức năng võng mạc, và khả năng nhiễm phospholipid ở nhiều cơ quan mà không có độc tính tương ứng.

Crizotinib không gây đột biến in vitro trong thử nghiệm đột biến ngược của vi khuẩn (Ames). Hoạt chất không ưu sinh trong một thử nghiệm vi nhân trong ống nghiệm ở tế bào Buồng trứng Hamster Trung Quốc và trong một thử nghiệm quang sai nhiễm sắc thể tế bào lympho người in vitro . Sự gia tăng nhỏ của sai lệch cấu trúc nhiễm sắc thể ở nồng độ gây độc tế bào đã được thấy trong tế bào lympho người. NOAEL đối với bệnh không ưu sinh là khoảng 1,8 lần tiếp xúc lâm sàng của con người dựa trên AUC.

Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư với crizotinib đã không được thực hiện.

Không có nghiên cứu cụ thể nào với hoạt chất được thực hiện trên động vật để đánh giá ảnh hưởng đến khả năng sinh sản; tuy nhiên, crizotinib được coi là có khả năng làm suy giảm chức năng sinh sản và khả năng sinh sản ở người dựa trên những phát hiện trong các nghiên cứu về độc tính liều lặp lại ở chuột.

Các phát hiện được quan sát thấy ở đường sinh sản của nam giới bao gồm sự thoái hóa tế bào sinh tinh pachytene tinh hoàn ở chuột được cho uống ≥50 mg / kg / ngày trong 28 ngày (tiếp xúc lâm sàng ở người khoảng 1,1 lần dựa trên AUC). Các phát hiện quan sát được trong đường sinh sản của phụ nữ bao gồm hoại tử tế bào đơn bào của nang buồng trứng của một con chuột được cho 500 mg / kg / ngày trong 3 ngày.

Crizotinib không được chứng minh là gây quái thai ở chuột hoặc thỏ mang thai. Giảm sút sau khi cấy ghép tăng lên ở liều ≥50 mg / kg / ngày (khoảng 0,4 lần AUC ở liều khuyến cáo cho người) ở chuột, và giảm trọng lượng cơ thể thai nhi được coi là tác dụng phụ ở chuột và thỏ ở 200 và 60 mg / kg / ngày, tương ứng (khoảng 1,2 lần tiếp xúc lâm sàng ở người dựa trên AUC).

Sự hình thành xương giảm ở những xương dài đang phát triển được quan sát thấy ở chuột chưa trưởng thành ở liều 150 mg / kg / ngày sau khi dùng một lần mỗi ngày trong 28 ngày (xấp xỉ 3,3 lần phơi nhiễm lâm sàng của con người dựa trên AUC). Các độc tính khác có thể gây lo ngại đối với bệnh nhi chưa được đánh giá ở động vật vị thành niên.

Kết quả của một nghiên cứu về độc tính quang trong ống nghiệm đã chứng minh rằng crizotinib có thể có khả năng gây độc quang.

Những loại thuốc chứa hoạt chất Crizotinib

Thuốc Crizonix 250mg

Thuốc Crizonix điều trị ung thư phổi là thuốc Generic đầu tiên của hoạt chất Crizotinib. Crizonix được chỉ định như là điều trị ung thư phổi không phải là tế bào nhỏ (non-small cell lung cancer – ALK) và NSCLC dương tính ROS-1. Đây là chất ức chế ALK và ROS-1 (c-ros oncogen 1 receptor tyrosine kinase).

Thuốc Crizonix là một loại thuốc ung thư giúp cản trở sự phát triển và lây lan của các tế bào ung thư trong cơ thể.

Thuốc Crizonix được sử dụng để điều trị không phải tế bào nhỏ ung thư phổi . mà đã lan rộng đến các bộ phận khác của cơ thể.

Thuốc Xalkori 250mg

Thuốc Xalkori điều trị ung thư phổi chứa hoạt chất Crizotinib là một loại thuốc điều trị ung thư can thiệp vào sự phát triển và lây lan của các tế bào ung thư trong cơ thể.

Xalkori được sử dụng để điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ đã di căn đến các bộ phận khác của cơ thể. Xalkori cũng có thể được sử dụng cho các mục đích không được liệt kê trong hướng dẫn thuốc.

Những tác dụng phụ không mong muốn có thể xảy ra

Bạn nên gọi cấp cứu nếu bạn mắc phải bất kỳ các dấu hiệu nào của phản ứng dị ứng sau đây: phát ban; khó thở; sưng ở mặt, môi, lưỡi, họng.

Bạn cần ngưng dùng thuốc chứa hoạt chất crizotinib và hãy gọi bác sĩ ngay lập tức nếu bạn mắc phải bất kỳ tác dụng nghiêm trọng nào sau đây:

  • Choáng váng nặng, ngất xỉu, nhịp tim đập nhanh hoặc đập thình thịch;
  • Các vấn đề về thị lực như thị lực mờ, mắt nhạy cảm với ánh sáng hơn, nhìn thấy ánh chớp;
  • Đau ngực, ho khan hoặc ho có đờm, thở khò khè, cảm giác thở ngắn;
  • Dễ thâm tím, chảy máu bất thường (ở mũi, miệng, âm đạo hoặc trực tràng), xuất hiện các đốm nhỏ màu tím hoặc đỏ ở dưới da;
  • Sốt, ớn lạnh, đau nhức cơ thể, xuất hiện các triệu chứng cảm cúm, lở loét ở miệng hoặc họng;
  • Buồn nôn, đau dạ dày trên, ngứa, biếng ăn, nước tiểu có màu sậm, phân có màu đất sét, vàng da.

Các tác dụng phụ ít nghiêm trọng hơn bao gồm:

  • Choáng váng nhẹ;
  • Cảm giác mệt mỏi;
  • Buồn nôn, nôn mửa, đau dạ dày, biếng ăn;
  • Tiêu chảy, táo bón;
  • Phát ban nhẹ hoặc ngứa;
  • Xuất hiện các triệu chứng cảm lạnh như nghẹt mũi, hắt hơi, đau họng;
  • Tê cóng hoặc ngứa ran;
  • Sưng tấy ở bàn tay hoặc bàn chân.

Không phải ai cũng gặp các tác dụng phụ như trên. Có thể xuất hiện các tác dụng phụ khác không được đề cập. Nếu bạn có bất kỳ thắc mắc nào về các tác dụng phụ, hãy tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc dược sĩ.

Chú ý: Thông tin bài viết trên đây về hoạt chất Crizotinib liên quan đến tác dụng của thuốc và cách sử dụng với mục đích chia sẻ kiến thức, giới thiệu các thông tin về thuốc để cán bộ y tế và bệnh nhân tham khảo. Tùy vào từng trường hợp và cơ địa sẽ có toa thuốc và cách điều trị riêng. Người bệnh không được tự ý sử dụng thuốc, mọi thông tin sử dụng thuốc phải theo chỉ định bác sĩ chuyên môn.

Tuyên bố từ chối trách nhiệm: Mục tiêu của ThuocLP là cung cấp cho quý đọc giả những thông tin phù hợp và mới nhất. Tuy nhiên, vì các loại thuốc tương tác khác nhau ở mỗi người, chúng tôi không thể đảm bảo rằng thông tin này bao gồm tất cả các tương tác có thể xảy ra. Thông tin này không thể thay thế cho lời khuyên y tế. Luôn trao đổi với bác sĩ hoặc người chăm sóc sức khỏe của bạn về các tương tác có thể xảy ra với tất cả các loại thuốc theo toa, vitamin, thảo mộc và chất bổ sung cũng như thuốc không kê đơn mà bạn đang dùng.

Tác giả Bs. Trần Ngọc Ánh

Nguồn uy tín ThuocLP Vietnamese health


Tài liệu tham khảo

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *

0933049874