Hoạt chất Bosentan: chỉ định, tương tác thuốc

hoat-chat-bosentan-chi-dinh-tuong-tac-thuoc

Thông tin về hoạt chất Bosentan

Hoạt chất Bosentan là một chất đối kháng thụ thể endothelin kép được sử dụng trong điều trị tăng áp lự̣̣c động mạch phổi. Nó được cấp phép tại Hoa Kỳ, Liên minh Châu Âu và các quốc gia khác bởi Actelion Dược phẩm để quản lý PAH dưới tên thương mại Tracleer.

  • Khối lượng phân tử: 551,614 g/mol.
  • ID CAS: 147536-97-8.
  • Sinh khả dụng: 50%.
  • Danh mục cho thai kỳ: X.
  • Tên thương mại: Tracleer.
  • CID PubChem: 104865.

Tham khảo từ nguồn Wikipedia

Cách dòng thuốc có chứa: Thuốc tracleer.

Cơ chế hoạt động của Bosentan

Hoạt chất Bosentan làm giảm sức cản mạch máu toàn thân và phổi, dẫn đến tăng cung lượng tim mà không làm tăng nhịp tim. Những hiệu ứng này được trung gian bởi endothelin liên kết với ET A và ET B các thụ thể nằm trong lớp nội mạc và tế bào cơ trơn thành mạch.

Nồng độ ET-1 trong mô và huyết tương tăng lên trong một số bệnh rối loạn tim mạch và bệnh mô liên kết, bao gồm PAH, xơ cứng bì, suy tim cấp và mãn tính, thiếu máu cục bộ cơ tim, tăng huyết áp toàn thân và xơ vữa động mạch, cho thấy vai trò gây bệnh của ET-1 trong các bệnh này.

Trong PAH và suy tim, nếu không có sự đối kháng thụ thể endothelin, nồng độ ET-1 tăng cao có tương quan chặt chẽ với mức độ nghiêm trọng và tiên lượng của các bệnh này.

Chỉ định điều trị

  • Tăng huyết áp động mạch phổi nguyên phát.
  • Tăng áp động mạch phổi thứ phát sau bệnh xơ cứng bì mà không có bệnh phổi kẽ đáng kể.
  • Tăng huyết áp động mạch phổi liên quan đến shunt hệ thống-phổi bẩm sinh và sinh lý học của Eisenmenger.

Đặc tính dược động học

Sự hấp thụ

Ở những đối tượng khỏe mạnh, sinh khả dụng tuyệt đối của bosentan là khoảng 50% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được trong vòng 3-5 giờ.

Phân phối

Bosentan liên kết nhiều với protein huyết tương, chủ yếu là albumin. Hoạt chất không xâm nhập vào hồng cầu.

Thể tích phân bố khoảng 18 lít được xác định sau khi tiêm tĩnh mạch liều 250mg.

Biến đổi sinh học và loại bỏ

Sau một liều tiêm tĩnh mạch duy nhất 250 mg, độ thanh thải là 8,2 L / h. Thời gian bán thải cuối cùng là 5,4 giờ.

Khi dùng nhiều liều, nồng độ bosentan trong huyết tương giảm dần xuống còn 50-65% so với nồng độ sau khi dùng một liều duy nhất. Sự giảm này có thể là do tự động cảm ứng các men gan chuyển hóa. Tình trạng trạng thái ổn định đạt được trong vòng 3-5 ngày.

Bosentan tạo thành ba chất chuyển hóa và chỉ một trong số này có hoạt tính dược lý. Chất chuyển hóa này chủ yếu được đào thải dưới dạng không đổi qua mật. Ở bệnh nhân người lớn, sự tiếp xúc với chất chuyển hóa có hoạt tính lớn hơn ở những người khỏe mạnh.

Ở những bệnh nhân có bằng chứng về sự hiện diện của ứ mật, sự tiếp xúc với chất chuyển hóa có hoạt tính có thể tăng lên.

Dược động học ở những quần thể đặc biệt

Dựa trên phạm vi điều tra của từng biến số, người ta không mong đợi rằng dược động học của bosentan sẽ bị ảnh hưởng bởi giới tính, trọng lượng cơ thể, chủng tộc hoặc tuổi ở dân số trưởng thành ở bất kỳ mức độ liên quan nào.

Trẻ em

Dược động học đã được nghiên cứu trên bệnh nhi trong 4 nghiên cứu lâm sàng. Do dữ liệu hạn chế ở trẻ em dưới 2 tuổi, dược động học vẫn chưa được đặc trưng rõ ràng trong nhóm tuổi này.

Nghiên cứu đã đánh giá dược động học của các liều uống đơn và nhiều lần của công thức bosentan dạng viên nén bao phim ở 19 trẻ em từ 3 đến 15 tuổi, những người được dùng liều trên cơ sở trọng lượng cơ thể với 2 mg/ kg x 2 lần / ngày.

Trong nghiên cứu này, việc tiếp xúc giảm theo thời gian theo cách phù hợp với các đặc tính tự động cảm ứng đã biết của bosentan.

Mức độ phơi nhiễm trung bình với hoạt chất ở những bệnh nhi này bằng khoảng một nửa mức phơi nhiễm ở bệnh nhân người lớn ở liều duy trì 125mg hai lần mỗi ngày nhưng cho thấy sự trùng lặp lớn với mức phơi nhiễm ở người lớn.

tương tự như mức phơi nhiễm được quan sát thấy ở bệnh nhân PAH người lớn nhận 125mg hai lần mỗi ngày và có tính đến tỷ lệ phân phối máu huyết tương là 0,6.

Hậu quả của những phát hiện này liên quan đến độc tính với gan vẫn chưa được biết rõ. Giới tính và việc sử dụng đồng thời epoprostenol tiêm tĩnh mạch không có ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của bosentan.

Suy gan

Ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan nhẹ, không có thay đổi liên quan nào về dược động học được ghi nhận. AUC ở trạng thái ổn định của bosentan cao hơn 9% của chất chuyển hóa có hoạt tính, Ro 48-5033, cao hơn 33% ở những bệnh nhân suy gan nhẹ so với những người tình nguyện khỏe mạnh.

Suy thận

Ở bệnh nhân suy thận nặng, nồng độ hoạt chất trong huyết tương giảm khoảng 10%. Nồng độ trong huyết tương của các chất chuyển hóa bosentan ở những bệnh nhân này tăng khoảng 2 lần so với những người có chức năng thận bình thường. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.

Không có kinh nghiệm lâm sàng cụ thể ở bệnh nhân đang lọc máu. Dựa trên các đặc tính hóa lý và mức độ liên kết cao với protein, bosentan dự kiến ​​sẽ không bị loại bỏ khỏi tuần hoàn bằng thẩm phân ở bất kỳ mức độ đáng kể nào.

Tương tác Bosentan với các sản phẩm thuốc khác

Cần xem xét khả năng thay đổi hiệu quả của các sản phẩm thuốc được chuyển hóa bởi các isoenzyme này. Liều lượng của các sản phẩm này có thể cần được điều chỉnh sau khi bắt đầu, thay đổi liều hoặc ngừng điều trị đồng thời với Tracleer.

Bosentan được chuyển hóa bởi CYP2C9 và CYP3A4. Việc ức chế các isoenzyme này có thể làm tăng nồng độ bosentan trong huyết tương . Ảnh hưởng của chất ức chế CYP2C9 lên nồng độ hoạt chất chưa được nghiên cứu. Sự kết hợp nên được sử dụng một cách thận trọng.

Tacrolimus, sirolimus: Việc dùng đồng thời tacrolimus hoặc sirolimus và Tracleer chưa được nghiên cứu ở người nhưng việc dùng đồng thời tacrolimus hoặc sirolimus và Tracleer có thể làm tăng nồng độ bosentan trong huyết tương tương tự như khi dùng đồng thời với cyclosporin A.

Tracleer đồng thời có thể giảm nồng độ trong huyết tương của tacrolimus và sirolimus. Do đó, không nên sử dụng đồng thời Tracleer và tacrolimus hoặc sirolimus. Những bệnh nhân cần phối hợp nên được theo dõi chặt chẽ về các tác dụng ngoại ý liên quan đến Tracleer và nồng độ tacrolimus và sirolimus trong máu.

Glibenclamide: Dùng đồng thời bosentan 125 mg x 2 lần / ngày trong 5 ngày làm giảm 40% nồng độ trong huyết tương của glibenclamide, với khả năng làm giảm đáng kể tác dụng hạ đường huyết.

Nồng độ bosentan trong huyết tương cũng giảm 29%. Ngoài ra, tỷ lệ tăng aminotransferase tăng cao đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị đồng thời. Cả glibenclamide và bosentan đều ức chế bơm xuất muối mật, điều này có thể giải thích cho việc tăng aminotransferase.

Sự kết hợp này không nên được sử dụng. Không có dữ liệu về tương tác thuốc-thuốc với các sulfonylurea khác.

Rifampicin: Dùng chung ở 9 đối tượng khỏe mạnh trong 7 ngày bosentan 125mg hai lần mỗi ngày với rifampicin, một chất cảm ứng mạnh của CYP2C9 và CYP3A4, làm giảm 58% nồng độ bosentan trong huyết tương và mức giảm này có thể đạt được gần 90% ở một người trường hợp.

Kết quả là, tác dụng của bosentan được dự kiến ​​sẽ giảm đáng kể khi nó được sử dụng đồng thời với rifampicin. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời rifampicin và Tracleer.

Thiếu dữ liệu về các chất cảm ứng CYP3A4 khác, ví dụ, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin và St. John’s wort, nhưng việc sử dụng đồng thời chúng được cho là sẽ dẫn đến giảm phơi nhiễm toàn thân với bosentan. Không thể loại trừ việc giảm hiệu quả đáng kể về mặt lâm sàng.

Lopinavir + ritonavir: Dùng đồng thời bosentan 125mg hai lần mỗi ngày và lopinavir + ritonavir 400 + 100 mg hai lần mỗi ngày trong 9,5 ngày ở những người tình nguyện khỏe mạnh dẫn đến nồng độ hoạt chất trong huyết tương ban đầu là khoảng 48 – cao hơn gấp đôi so với những người được đo sau khi chỉ dùng bosentan.

Sau khi dùng đồng thời trong 9,5 ngày, phơi nhiễm trong huyết tương với lopinavir và ritonavir giảm xuống mức không đáng kể về mặt lâm sàng. Tuy nhiên, cảm ứng hoàn toàn bằng bosentan có thể không đạt được và không thể loại trừ việc giảm thêm các chất ức chế protease.

Nên theo dõi thích hợp liệu pháp điều trị HIV. Các tác dụng tương tự sẽ được mong đợi với các chất ức chế protease tăng cường ritonavir khác.

Các thuốc kháng retrovirus khác: Không có khuyến cáo cụ thể nào về các thuốc kháng retrovirus hiện có khác do thiếu dữ liệu. Do độc tính trên gan rõ rệt của nevirapine, có thể làm tăng thêm độc tính trên gan của bosentan, sự kết hợp này không được khuyến cáo.

Warfarin:Sử dụng đồng thời 500mg hai lần mỗi ngày trong 6 ngày làm giảm nồng độ trong huyết tương của cả S-warfarin và R-warfarin lần lượt là 29% và 38%.

Kinh nghiệm lâm sàng khi dùng đồng thời bosentan với warfarin ở bệnh nhân PAH không dẫn đến những thay đổi có liên quan về mặt lâm sàng về Tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế hoặc liều warfarin.

Ngoài ra, tần suất thay đổi liều warfarin trong các nghiên cứu do thay đổi INR hoặc do các tác dụng ngoại ý là tương tự giữa các bệnh nhân được điều trị bằng hoạt chất và giả dược

Simvastatin: Sử dụng đồng thời bosentan 125mg x 2 lần/ ngày trong 5 ngày làm giảm nồng độ trong huyết tương của simvastatin và chất chuyển hóa axit β-hydroxy có hoạt tính của nó lần lượt là 34% và 46%.

Nồng độ bosentan trong huyết tương không bị ảnh hưởng bởi simvastatin dùng đồng thời. Theo dõi mức cholesterol và điều chỉnh liều lượng sau đó nên được xem xét.

Ketoconazole: Dùng chung bosentan 62,5mg trong 6 ngày với ketoconazole, một chất ức chế mạnh, làm tăng nồng độ trong huyết tương khoảng 2 lần. Không cần điều chỉnh liều Tracleer.

Sildenafil: Dùng đồng thời bosentan 125mg hai lần mỗi ngày với sildenafil 80 mg ba lần một ngày dùng đồng thời trong 6 ngày ở những người tình nguyện khỏe mạnh làm giảm 63% AUC của sildenafil và 50% tăng AUC bosentan. Thận trọng được khuyến cáo trong trường hợp dùng chung.

Tadalafil: Bosentan làm giảm tiếp xúc toàn thân của tadalafil 42% và tối đa 27% sau khi dùng đồng thời nhiều liều. Tadalafil không ảnh hưởng đến sự phơi nhiễm của hoặc các chất chuyển hóa của nó.

Tác dụng phụ của hoạt chất Bosentan

Cần đi đến cơ sở y tế khẩn cấp nếu bạn có bất cứ dấu hiệu nào của phản ứng dị ứng: phát ban; khó thở; sưng mặt, môi, lưỡi, hoặc họng, buồn nôn, đau bụng, chán ăn, nước tiểu đậm màu, phân màu đất sét, vàng da.

 Nguồn www.medicines.org.uk

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *

0933049874Chat ThuocLP