Hoạt chất Crizotinib: chỉ định, tương tác thuốc

Hoat-chat-Crizotinib-ThuocLP

Thông tin về hoạt chất Crizotinib

Crizotinib là một loại thuốc chống ung thư hoạt động như một chất ức chế ALK và ROS1, một số ung thư biểu mô tế bào phổi không phải tế bào nhỏ và đã trải qua các thử nghiệm lâm sàng kiểm tra tính an toàn và hiệu quả của nó đối với u lympho tế bào lớn anaplastic, u nguyên bào thần kinh …

  • Công thức: C21H22Cl2FN5O.
  • Khối lượng phân tử: 450,337 g/mol.
  • Tên khác: PF-02341066; 1066.
  • Thời gian bán hủy: 42 giờ.
  • Mã ATC: L01ED01 (WHO).

Tham khảo nguồn từ Wikipedia

Cách dòng thuốc có chứa Crizotinib:

Thuốc Xalkori 250mg giá bao nhiêu – hãng sản xuất PFizer

thuoc-xalkori-250mg-crizotinib-dieu-tri-ung-thu-phoi

Thuốc Crizonix 250mg giá bao nhiêu – hãng sản xuất Beacon

thuoc-crizonix-250mg-ung-thu-phoi

Cơ chế hoạt động của Crizotinib

Hoạt chất Crizotinib là một chất ức chế phân tử nhỏ có chọn lọc của tyrosine kinase thụ thể ALK (RTK) và các biến thể gây ung thư của nó. Hoạt chất cũng là chất ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng tế bào gan.

Crizotinib đã chứng minh sự ức chế phụ thuộc nồng độ đối với hoạt động kinase của ALK, ROS1 và c-Met trong các xét nghiệm sinh hóa và ức chế quá trình phosphoryl hóa.

Hoạt chất đã chứng minh hoạt động ức chế tăng trưởng mạnh mẽ và có chọn lọc cũng như gây ra quá trình chết rụng trong các dòng tế bào khối u biểu hiện sự kiện dung hợp ALK, sự dung hợp ROS1 hoặc thể hiện sự khuếch đại sau đóVị trí gen ALK hoặc MET.

Hoạt chất đã chứng minh hiệu quả kháng u, bao gồm hoạt động kháng u tế bào rõ rệt. Hiệu quả chống khối u của crizotinib phụ thuộc vào liều lượng và tương quan với sự ức chế dược lực học của quá trình phosphoryl hóa các protein dung hợp ALK trong các khối u.

Crizotinib cũng chứng minh hoạt động kháng u rõ rệt trong các nghiên cứu xenograft trên chuột, trong đó các khối u được tạo ra bằng cách sử dụng bảng điều khiển các dòng tế bào NIH-3T3 được thiết kế để thể hiện các hợp nhất ROS1 chính được xác định trong các khối u ở người.

Chỉ định điều trị

  • Phương pháp điều trị đầu tay cho người lớn mắc bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tích cực (ALK) dương tính với ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) ở người lớn.
  • Điều trị cho người lớn mắc bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tích cực (NSCLC) đã được điều trị trước đó.
  • Điều trị người lớn mắc bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển (NSCLC) dương tính với ROS1.

Đặc tính dược động học Crizotinib

Sự hấp thụ

Sau khi uống một liều duy nhất khi chưa ăn, Crizotinib được hấp thu với thời gian trung bình để đạt được nồng độ đỉnh từ 4 đến 6 giờ. Với liều hai lần mỗi ngày, trạng thái ổn định đạt được trong vòng 15 ngày. Sinh khả dụng tuyệt đối của hoạt chất được xác định là 43% sau khi dùng một liều 250mg đường uống.

Một bữa ăn giàu chất béo làm giảm lượng hoạt chất AUC khoảng 14% khi dùng liều duy nhất 250mg cho những người tình nguyện khỏe mạnh. Có thể dùng Crizotinib cùng với thức ăn hoặc không.

Phân phối

Thể tích phân bố trung bình hình học của Crizotinib là 1772l sau khi tiêm tĩnh mạch liều 50mg, cho thấy sự phân bố rộng rãi vào các mô từ huyết tương.

Liên kết của Crizotinib với protein huyết tương người trong ống nghiệm là 91% và không phụ thuộc vào nồng độ thuốc. Các nghiên cứu cho thấy hoạt chất là chất nền cho P-glycoprotein (P-gp).

Chuyển đổi sinh học

Các nghiên cứu đã chứng minh rằng CYP3A4 là các enzym chính liên quan đến sự thanh thải chuyển hóa của hoạt chất. Các con đường chuyển hóa chính ở người là oxy hóa vòng piperidin thành Crizotinib lactam và O -dealkyl hóa, với sự liên hợp Giai đoạn 2 tiếp theo của các chất chuyển hóa O -dealkyl hóa.

Các nghiên cứu trên microsome gan người đã chứng minh rằng Crizotinib là chất ức chế CYP2B6 và CYP3A phụ thuộc vào thời gian.

Các nghiên cứu cho thấy Crizotinib là chất ức chế yếu UGT1A1 và UGT2B7. Tuy nhiên, các nghiên cứu chỉ ra rằng tương tác thuốc trên lâm sàng khó có thể xảy ra do sự ức chế qua trung gian hoạt chất đối với sự chuyển hóa của các thuốc làm cơ chất cho UGT1A4, UGT1A6 hoặc UGT1A9.

Các nghiên cứu trên tế bào gan người chỉ ra rằng tương tác thuốc-thuốc trên lâm sàng khó có thể xảy ra do cảm ứng chuyển hóa qua trung gian Crizotinib của các sản phẩm thuốc là chất nền cho CYP1A2.

Loại bỏ

Sau khi dùng liều đơn Crizotinib, thời gian bán thải cuối huyết tương rõ ràng của hoạt chất là 42 giờ ở bệnh nhân.

Tương tác Crizotinib với các sản phẩm thuốc khác

Tương tác dược động học

Các tác nhân có thể làm tăng nồng độ hoạt chất trong huyết tương

Dùng chung Crizotinib với các chất ức chế CYP3A mạnh được cho là sẽ làm tăng nồng độ Crizotinib trong huyết tương.

Dùng chung một liều uống 150mg hoạt chất với sự hiện diện của ketoconazole (200 mg hai lần mỗi ngày), một chất ức chế CYP3A mạnh, dẫn đến tăng phơi nhiễm toàn thân với hoạt chất.

Sử dụng đồng thời các liều lặp lại của hoạt chất (250mg ngày một lần) với liều lặp lại của itraconazole (200mg ngày một lần), một chất ức chế CYP3A mạnh, dẫn đến sự gia tăng AUC của hoạt chất xấp xỉ 1,6 lần và tương ứng, gấp 1,3 lần so với khi chỉ dùng Crizotinib.

Do đó, nên tránh sử dụng đồng thời các chất ức chế CYP3A mạnh (bao gồm nhưng không giới hạn ở atazanavir, ritonavir, cobicistat, itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin và erythromycin).

Các mô phỏng dược động học dựa trên sinh lý học (PBPK) dự đoán sự gia tăng 17% AUC ở trạng thái ổn định của Crizotinib sau khi điều trị với các chất ức chế CYP3A vừa phải, diltiazem hoặc verapamil. Do đó, nên thận trọng trong trường hợp dùng chung hoạt chất với các chất ức chế CYP3A vừa phải.

Bưởi hoặc nước ép bưởi cũng có thể làm tăng nồng độ Crizotinib trong huyết tương và nên tránh dùng.

Các tác nhân có thể làm giảm nồng độ hoạt chất trong huyết tương

Dùng đồng thời các liều lặp lại của Crizotinib với các liều lặp lại của rifampicin một chất cảm ứng CYP3A4 mạnh, dẫn đến giảm 84% và 79% trong hoạt chất ở trạng thái ổn định AUC. Nên tránh sử dụng đồng thời các chất cảm ứng CYP3A mạnh, bao gồm nhưng không giới hạn ở carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampicin.

Do đó, tác dụng của chất cảm ứng vừa phải bao gồm nhưng không giới hạn ở efavirenz hoặc rifabutin không được xác định rõ ràng, do đó, nên tránh sự kết hợp của chúng với Crizotinib.

Dùng chung với các sản phẩm thuốc làm tăng pH dạ dày

Độ hòa tan trong nước của hoạt chất phụ thuộc vào độ pH, với độ pH thấp (có tính axit) thì độ hòa tan cao hơn. Sử dụng một liều Crizotinib 250mg duy nhất sau khi điều trị với esomeprazole 40mg một lần mỗi ngày trong 5 ngày làm giảm khoảng 10% tổng mức phơi nhiễm với hoạt chất (AUC inf ) và không thay đổi mức phơi nhiễm tối đa (C max ).

Tác nhân có nồng độ trong huyết tương có thể bị thay đổi bởi hoạt chất này

Nên tránh dùng đồng thời hoạt chất với các chất nền CYP3A có chỉ số điều trị hẹp, bao gồm nhưng không giới hạn ở alfentanil, cisaprid, cyclosporin, các dẫn xuất ergot, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus và tacrolimus. Nếu cần phối hợp, cần theo dõi chặt chẽ trên lâm sàng.

Các nghiên cứu chỉ ra rằng Crizotinib là chất ức chế CYP2B6. Do đó,hoạt chất có thể có khả năng làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc dùng chung được chuyển hóa bởi CYP2B6 (ví dụ: bupropion, efavirenz).

Cần thận trọng khi dùng Crizotinib kết hợp với các sản phẩm thuốc được chuyển hóa chủ yếu bởi các enzym này. Cần lưu ý, hiệu quả của việc sử dụng đồng thời thuốc tránh thai có thể bị giảm.

Hoạt chất có thể có khả năng làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc dùng chung được chuyển hóa chủ yếu bởi UGT1A1 (ví dụ, raltegravir, irinotecan) hoặc UGT2B7 (ví dụ, morphin, naloxone).

Sử dụng Crizotinib với các sản phẩm thuốc là chất nền của P-gp (ví dụ: digoxin, dabigatran, colchicine, pravastatin) có thể làm tăng tác dụng điều trị và phản ứng có hại của chúng.

hoạt chất là chất ức chế OCT1 và OCT2 trong ống nghiệm. Do đó, Crizotinib có thể có khả năng làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc dùng chung là chất nền của OCT1 hoặc OCT2 (ví dụ, metformin, procainamide).

Tương tác dược lực học

Nhịp tim chậm đã được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng; do đó, sử dụng Crizotinib một cách thận trọng do nguy cơ nhịp tim chậm quá mức khi sử dụng kết hợp với các thuốc gây nhịp tim chậm khác (ví dụ, thuốc chẹn kênh canxi không phải dihydropyridine như verapamil và diltiazem, thuốc chẹn beta, clonidine, guanfacine, digoxin, mefloquine, thuốc kháng cholinesterase, pilocarpine).

Nguồn tham khảo www.medicines.org.uk

Nhóm biên tập ThuocLP Vietnamese Health

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *

0933049874Chat ThuocLP