Hoạt chất Dutasteride: chỉ định, tương tác thuốc

hoat-chat-dutasteride-chi-dinh-tuong-tac-thuoc

Thông tin về hoạt chất Dutasteride

Dutasteride, được bán dưới tên thương hiệu Avodart, là một loại thuốc chủ yếu được sử dụng để điều trị các triệu chứng của u xơ tuyến tiền liệt. Cần dùng thuốc một vài tháng trước khi các tác dụng của thuốc xuất hiện.

  • Công thức: C27H30F6N2O2.
  • Khối lượng phân tử: 528,53 g/mol.
  • ID CAS: 164656-23-9.

Tham khảo từ Wikipedia

Cách dòng thuốc có chứa Dutasteride:

Thuốc Avodart  giá bao nhiêu – hãng sản xuất: GlaxoSmithkline (GSK)

thuoc-avodart-0-5mg-gia-bao-nhieu

Cơ chế hoạt động của Dutasteride

Hoạt chất Dutasteride làm giảm mức độ lưu hành của dihydrotestosterone (DHT) bằng cách ức chế cả loại 1 và loại 2, isoenzyme 5α-reductase chịu trách nhiệm chuyển đổi testosterone thành DHT.

Chỉ định điều trị

  • Điều trị các triệu chứng từ trung bình đến nặng của tăng sản lành tính tuyến tiền liệt (BPH).
  • Giảm nguy cơ bí tiểu cấp tính (AUR) và phẫu thuật ở những bệnh nhân có các triệu chứng BPH mức độ trung bình đến nặng.
  • Để biết thông tin về tác dụng của điều trị và quần thể bệnh nhân được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.

Đặc tính dược lực học

Đơn trị liệu

Ảnh hưởng đến DHT/Testosterone

Ảnh hưởng của liều dutasteride hàng ngày đến việc giảm DHT phụ thuộc vào liều lượng và được quan sát thấy trong vòng 1-2.

Ở bệnh nhân BPH được điều trị bằng dutasteride 0,5 mg/ngày, mức giảm trung bình của DHT huyết thanh là 94% sau 1 năm và 93% sau 2 năm và mức tăng trung bình của testosterone huyết thanh là 19%.

Ảnh hưởng đến khối lượng tuyến tiền liệt

Giảm thể tích tuyến tiền liệt đáng kể đã được phát hiện sớm nhất là một tháng sau khi bắt đầu điều trị và sự giảm tiếp tục đến Tháng 24 (p <0,001). Dutasteride dẫn đến giảm trung bình tổng thể tích tuyến tiền liệt 23,6% (từ 54,9 ml lúc ban đầu xuống 42,1 ml) ở Tháng thứ 12 so với mức giảm trung bình 0,5% (từ 54,0 ml xuống 53,7 ml) ở nhóm giả dược.

Giảm đáng kể (p <0,001) cũng xảy ra ở thể tích vùng chuyển tiếp tuyến tiền liệt ngay từ một tháng tiếp tục đến Tháng 24, với mức giảm trung bình về thể tích vùng chuyển tiếp của tuyến tiền liệt là 17,8% (từ 26,8 ml lúc ban đầu xuống còn 21,4 ml) ở nhóm dutasteride so với mức tăng trung bình 7,9% (từ 26,8ml lên 27,5ml) ở nhóm dùng giả dược ở Tháng 12.

Việc giảm thể tích tuyến tiền liệt trong 2 năm đầu điều trị mù đôi được duy trì trong 2 năm mở thêm. -các nghiên cứu mở rộng nhãn. Giảm kích thước của tuyến tiền liệt dẫn đến cải thiện các triệu chứng và giảm nguy cơ phẫu thuật liên quan đến AUR và BPH.

Các nghiên cứu lâm sàng

Dutasteride 0,5 mg / ngày hoặc giả dược được đánh giá ở 4325 đối tượng nam với các triệu chứng BPH mức độ trung bình đến nặng, những người có bộ phận giả ≥30 ml và giá trị PSA trong khoảng 1,5 – 10 ng / mL trong ba hiệu quả chính nghiên cứu mù đôi có đối chứng với giả dược.

Các nghiên cứu sau đó tiếp tục với việc mở rộng nhãn mở lên 4 năm với tất cả bệnh nhân còn lại trong nghiên cứu được dùng dutasteride với cùng liều 0,5mg. 37% bệnh nhân ngẫu nhiên dùng giả dược ban đầu và 40% bệnh nhân ngẫu nhiên dùng dutasteride vẫn tham gia nghiên cứu sau 4 năm. Phần lớn (71%) trong số 2.340 đối tượng trong các chương trình mở rộng nhãn mở đã hoàn thành thêm 2 năm điều trị nhãn mở.

Các thông số quan trọng nhất về hiệu quả lâm sàng là Chỉ số triệu chứng của Hiệp hội Tiết niệu Hoa Kỳ (AUA-SI), lưu lượng nước tiểu tối đa (Qmax) và tỷ lệ bí tiểu cấp tính và phẫu thuật liên quan đến BPH.

AUA-SI là một bảng câu hỏi gồm bảy mục về các triệu chứng liên quan đến BPH với điểm số tối đa là 35. Lúc ban đầu, điểm số trung bình là khoảng. 17. Sau sáu tháng, một và hai năm điều trị, nhóm giả dược có mức cải thiện trung bình lần lượt là 2,5, 2,5 và 2,3 điểm trong khi nhóm dutasteride cải thiện lần lượt là 3,2, 3,8 và 4,5 điểm. Sự khác biệt giữa các nhóm có ý nghĩa thống kê. Sự cải thiện về AUA-SI được thấy trong 2 năm đầu tiên điều trị mù đôi được duy trì trong thêm 2 năm nghiên cứu mở rộng nhãn mở.

Bí tiểu cấp tính và can thiệp phẫu thuật

Sau hai năm điều trị, tỷ lệ mắc AUR là 4,2% ở nhóm giả dược so với 1,8% ở nhóm dutasteride (giảm 57% nguy cơ). Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê và có nghĩa là 42 bệnh nhân (95% CI 30-73) cần được điều trị trong hai năm để tránh một trường hợp AUR.

Tỷ lệ phẫu thuật liên quan đến BPH sau hai năm là 4,1% ở nhóm dùng giả dược và 2,2% ở nhóm dùng dutasteride (giảm 48% nguy cơ). Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê và có nghĩa là 51 bệnh nhân (95% CI 33-109) cần được điều trị trong hai năm để tránh một lần can thiệp phẫu thuật.

Chức năng tuyến giáp

Chức năng tuyến giáp được đánh giá trong một nghiên cứu kéo dài một năm ở nam giới khỏe mạnh. Nồng độ thyroxine tự do ổn định khi điều trị bằng dutasteride nhưng nồng độ TSH tăng nhẹ (0,4 MCIU / mL) so với giả dược vào cuối đợt điều trị một năm.

Tuy nhiên, do mức TSH thay đổi, khoảng TSH trung bình (1,4 – 1,9 MCIU / mL) vẫn trong giới hạn bình thường (0,5 – 5/6 MCIU / mL), nồng độ thyroxine tự do ổn định trong giới hạn bình thường và tương tự đối với cả giả dược và dutasteride điều trị, những thay đổi trong TSH không được coi là đáng kể về mặt lâm sàng.

Trong tất cả các nghiên cứu lâm sàng, không có bằng chứng cho thấy dutasteride ảnh hưởng xấu đến chức năng tuyến giáp.

Ung thư vú

Trong các thử nghiệm lâm sàng kéo dài 2 năm, cung cấp cho bệnh nhân 3374 năm tiếp xúc với dutasteride, và tại thời điểm đăng ký gia hạn nhãn mở 2 năm, có 2 trường hợp ung thư vú được báo cáo ở bệnh nhân được điều trị bằng dutasteride và 1 trường hợp ở bệnh nhân đã nhận giả dược. Trong 4 năm thử nghiệm lâm sàng CombAT và REDUCE cung cấp 17489 năm bệnh nhân tiếp xúc với dutasteride và 5027 năm bệnh nhân tiếp xúc với kết hợp dutasteride và tamsulosin, không có thêm trường hợp nào trong bất kỳ nhóm điều trị nào.

Hiện tại vẫn chưa rõ liệu có mối quan hệ nhân quả giữa sự xuất hiện của bệnh ung thư vú ở nam giới và việc sử dụng dutasteride lâu dài hay không.

Ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của nam giới

Ảnh hưởng của dutasteride 0,5mg/ngày lên đặc điểm tinh dịch được đánh giá ở những người tình nguyện khỏe mạnh tuổi từ 18 đến 52 (n = 27 dutasteride, n = 23 giả dược) trong suốt 52 tuần điều trị và 24 tuần theo dõi sau điều trị.

Ở tuần thứ 52, tỷ lệ phần trăm giảm trung bình so với ban đầu về tổng số lượng tinh trùng, khối lượng tinh dịch và khả năng di chuyển của tinh trùng lần lượt là 23%, 26% và 18% ở nhóm dutasteride khi được điều chỉnh theo những thay đổi so với ban đầu ở nhóm giả dược. Nồng độ tinh trùng và hình thái tinh trùng không bị ảnh hưởng.

Sau 24 tuần theo dõi, phần trăm thay đổi trung bình trong tổng số lượng tinh trùng ở nhóm dutasteride vẫn thấp hơn 23% so với ban đầu.

Mặc dù giá trị trung bình cho tất cả các thông số tại mọi thời điểm vẫn nằm trong phạm vi bình thường và không đáp ứng tiêu chí xác định trước cho một thay đổi đáng kể về mặt lâm sàng (30%), hai đối tượng trong nhóm dutasteride đã giảm số lượng tinh trùng hơn 90% so với ban đầu ở tuần thứ 52, với sự phục hồi một phần ở lần theo dõi 24 tuần. Không thể loại trừ khả năng giảm khả năng sinh sản của nam giới.

Dutasteride kết hợp với tamsulosin chẹn alpha

Dutasteride 0,5 mg / ngày (n = 1,623), tamsulosin 0,4 mg / ngày (n = 1,611) hoặc kết hợp dutasteride 0,5 mg cộng với tamsulosin 0,4 mg (n = 1,610) được đánh giá ở các đối tượng nam có các triệu chứng BPH mức độ trung bình đến nặng.

có chân tay giả ≥30 ml và giá trị PSA trong khoảng 1,5 – 10 ng / mL trong một nghiên cứu nhóm song song, đa trung tâm, đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi (nghiên cứu CombAT). Khoảng 53% đối tượng đã từng tiếp xúc với thuốc ức chế 5-alpha reductase hoặc điều trị bằng thuốc chẹn alpha trước đó.

Tiêu chí chính về hiệu quả trong 2 năm đầu điều trị là sự thay đổi trong Điểm triệu chứng tiền liệt tuyến quốc tế (IPSS), một công cụ gồm 8 mục dựa trên AUA-SI với một câu hỏi bổ sung về chất lượng cuộc sống. Các tiêu chí hiệu quả thứ cấp sau 2 năm bao gồm tốc độ dòng nước tiểu tối đa (Qmax) và thể tích tuyến tiền liệt.

Sự kết hợp đạt được ý nghĩa đối với IPSS từ Tháng 3 so với dutasteride và từ Tháng 9 so với tamsulosin.

Đối với sự kết hợp Qmax đạt được ý nghĩa từ Tháng thứ 6 so với cả dutasteride và tamsulosin.

Điểm cuối về hiệu quả chính ở 4 năm điều trị là thời điểm xảy ra sự kiện đầu tiên của phẫu thuật liên quan đến AUR hoặc BPH. Sau 4 năm điều trị, liệu pháp phối hợp làm giảm đáng kể nguy cơ phẫu thuật liên quan đến AUR hoặc BPH (giảm 65,8% nguy cơ p <0,001 [KTC 95% 54,7% đến 74,1%]) so với đơn trị liệu tamsulosin.

Tỷ lệ phẫu thuật liên quan đến AUR hoặc BPH ở Năm 4 là 4,2% đối với liệu pháp phối hợp và 11,9% đối với tamsulosin (p <0,001). So với đơn trị liệu dutasteride, liệu pháp phối hợp làm giảm 19,6% nguy cơ phẫu thuật liên quan đến AUR hoặc BPH (p = 0,18 [KTC 95% -10,9% đến 41,7%]). Tỷ lệ phẫu thuật liên quan đến AUR hoặc BPH ở Năm 4 là 4,2% đối với liệu pháp phối hợp và 5,2% đối với dutasteride.

Kết quả hiệu quả thứ cấp sau 4 năm điều trị bao gồm thời gian tiến triển lâm sàng (được định nghĩa là tổng hợp của: IPSS suy giảm ≥4 điểm, các biến cố liên quan đến BPH của AUR, tiểu không kiểm soát, nhiễm trùng đường tiết niệu (UTI) và suy thận) Điểm triệu chứng tuyến tiền liệt (IPSS), tốc độ dòng nước tiểu tối đa (Qmax) và thể tích tuyến tiền liệt. Kết quả sau 4 năm điều trị được trình bày dưới đây:

Suy tim

Trong một nghiên cứu về BPH trong 4 năm của dutasteride kết hợp với tamsulosin ở 4844 nam giới (nghiên cứu CombAT), tỷ lệ suy tim có thời hạn tổng hợp ở nhóm kết hợp (14/1610, 0,9%) cao hơn so với nhóm đơn trị liệu: dutasteride, (4/1623, 0,2%) và tamsulosin, (10/1611, 0,6%).

Trong một nghiên cứu 4 năm riêng biệt ở 8231 nam giới từ 50 đến 75 tuổi, với sinh thiết âm tính trước đó đối với ung thư tuyến tiền liệt và PSA cơ bản từ 2,5 ng / mL đến 10,0 ng / mL ở nam giới từ 50 đến 60 tuổi, hoặc 3 ng / mL và 10,0 ng / mL ở nam giới trên 60 tuổi) (nghiên cứu REDUCE), tỷ lệ suy tim tổng hợp cao hơn ở những đối tượng dùng dutasteride 0,5 mg một lần mỗi ngày (30/4105, 0,7%) so với đối tượng dùng giả dược (16/4126, 0,4%).

Một phân tích hậu kỳ của nghiên cứu này cho thấy tỷ lệ suy tim tổng hợp thời hạn cao hơn ở những người dùng dutasteride và thuốc chẹn alpha đồng thời (12/1152, 1,0%), so với những người dùng dutasteride và không dùng thuốc chẹn alpha (18/2953, 0,6%), giả dược và thuốc chẹn alpha (1/1399, <0,1%) hoặc giả dược và không dùng thuốc chẹn alpha (15/2727, 0,6%).

Đặc tính dược động học

Sự hấp thụ

Sau khi uống một liều Dutasteride 0,5 mg duy nhất, thời gian để đạt đến nồng độ đỉnh trong huyết thanh của dutasteride là 1 đến 3 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối là khoảng 60%. Sinh khả dụng của hoạt chất không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Phân phối

Hoạt chất có thể tích phân bố lớn (300 đến 500 L) và liên kết nhiều với protein huyết tương (Dutasteride 99,5%). Sau khi dùng hàng ngày, nồng độ hoạt chất trong huyết thanh đạt được 65% nồng độ ở trạng thái ổn định sau 1 tháng và khoảng 90% sau 3 tháng.

Nồng độ trong huyết thanh ở trạng thái ổn định (C ss ) khoảng 40 ng / mL đạt được sau 6 tháng dùng liều 0,5mg một lần một ngày. Dutasteride phân vùng từ huyết thanh vào tinh dịch đạt trung bình 11,5%.

Chuyển đổi sinh học

Trong ống nghiệm, hoạt chất được chuyển hóa bởi cytochrome P450 3A4 và 3A5 thành ba chất chuyển hóa monohydroxyl hóa và một chất chuyển hóa dihydroxyl hóa.

Sau khi uống dutasteride 0,5 mg / ngày đến trạng thái ổn định, 1,0% đến 15,4% (trung bình là 5,4%) của liều đã dùng được bài tiết dưới dạng hoạt chất không đổi qua phân. Phần còn lại được bài tiết qua phân dưới dạng 4 chất chuyển hóa chính bao gồm 39%, 21%, 7% và 7% mỗi chất liên quan đến thuốc và 6 chất chuyển hóa nhỏ (ít hơn 5% mỗi chất). Chỉ một lượng nhỏ hoạt chất không thay đổi (dưới 0,1% liều dùng) được phát hiện trong nước tiểu người.

Loại bỏ

Việc loại bỏ dutasteride phụ thuộc vào liều lượng và quá trình này dường như được mô tả bằng hai con đường thải trừ song song, một con đường có thể bão hòa ở các nồng độ phù hợp về mặt lâm sàng và một con đường không bão hòa.

Ở nồng độ huyết thanh thấp (dưới 3ng / mL), dutasteride được đào thải nhanh chóng bằng cả hai con đường thải trừ phụ thuộc nồng độ và độc lập với nồng độ. Liều duy nhất từ ​​5 mg trở xuống cho thấy bằng chứng về sự thanh thải nhanh và thời gian bán thải ngắn từ 3 đến 9 ngày.

Ở nồng độ điều trị, sau khi dùng liều lặp lại 0,5 mg / ngày, con đường thải trừ tuyến tính, chậm hơn đang chiếm ưu thế và thời gian bán thải xấp xỉ. 3-5 tuần.

Người cao tuổi

Dược động học của Avodart được đánh giá ở 36 đối tượng nam khỏe mạnh trong độ tuổi từ 24 đến 87 sau khi dùng một liều Avodart 5mg duy nhất. Không thấy ảnh hưởng đáng kể của tuổi đối với việc tiếp xúc với dutasteride nhưng thời gian bán hủy ngắn hơn ở nam giới dưới 50 tuổi. Thời gian bán thải không khác biệt về mặt thống kê khi so sánh nhóm 50-69 tuổi với nhóm trên 70 tuổi.

Suy thận

Ảnh hưởng của suy thận trên dược động học của Avodart chưa được nghiên cứu. Tuy nhiên, ít hơn 0,1% của liều 0,5 mg dutasteride ở trạng thái ổn định được thu hồi trong nước tiểu người, vì vậy không có sự gia tăng đáng kể về mặt lâm sàng của nồng độ hoạt chất trong huyết tương đối với bệnh nhân suy thận.

Suy gan

Ảnh hưởng về dược động học của Avodart ở người suy gan chưa được nghiên cứu. Vì Dutasteride được thải trừ chủ yếu qua chuyển hóa nên nồng độ hoạt chất trong huyết tương được dự đoán sẽ tăng lên ở những bệnh nhân này và thời gian bán thải của dutasteride bị kéo dài.

Tương tác Dutasteride với các sản phẩm thuốc khác

Để biết thông tin về việc giảm nồng độ PSA huyết thanh trong khi điều trị bằng dutasteride và hướng dẫn liên quan đến phát hiện ung thư tuyến tiền liệt.

Ảnh hưởng của các thuốc khác đến dược động học của dutasteride

Dutasteride được thải trừ chủ yếu qua chuyển hóa. Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng sự chuyển hóa này được xúc tác bởi CYP3A4 và CYP3A5. Không có nghiên cứu tương tác chính thức nào được thực hiện với các chất ức chế CYP3A4 mạnh.

Tuy nhiên, trong một nghiên cứu dược động học trên quần thể, nồng độ dutasteride trong huyết thanh cao hơn trung bình 1,6 đến 1,8 lần, tương ứng ở một số ít bệnh nhân được điều trị đồng thời với verapamil hoặc diltiazem (chất ức chế vừa phải CYP3A4 và chất ức chế P-glycoprotein) so với những bệnh nhân khác .

Kết hợp lâu dài dutasteride với các thuốc ức chế mạnh enzym CYP3A4 (ví dụ như ritonavir, indinavir, nefazodone, itraconazole, ketoconazole dùng đường uống) có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của dutasteride.

Không có khả năng ức chế thêm 5-alpha reductase khi tiếp xúc với dutasteride. Tuy nhiên, việc giảm tần suất dùng thuốc dutasteride có thể được xem xét nếu ghi nhận các tác dụng phụ. Cần lưu ý rằng trong trường hợp ức chế enzym, thời gian bán thải dài có thể kéo dài hơn nữa và có thể mất hơn 6 tháng điều trị đồng thời trước khi đạt được trạng thái ổn định mới.

Dùng 12g colestyramine một giờ sau khi dùng liều đơn 5mg dutasteride không ảnh hưởng đến dược động học của dutasteride.

Ảnh hưởng của dutasteride đến dược động học của các loại thuốc khác

Dutasteride không ảnh hưởng đến dược động học của warfarin hoặc digoxin. Điều này chỉ ra rằng dutasteride không ức chế / cảm ứng CYP2C9 hoặc chất vận chuyển P-glycoprotein. Các nghiên cứu tương tác in vitro chỉ ra rằng dutasteride không ức chế các enzym CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 hoặc CYP3A4.

Trong một nghiên cứu nhỏ (N = 24) kéo dài hai tuần ở nam giới khỏe mạnh, dutasteride (0,5 mg mỗi ngày) không ảnh hưởng đến dược động học của tamsulosin hoặc terazosin. Cũng không có dấu hiệu về tương tác dược lực học trong nghiên cứu này.

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *

0933049874Chat ThuocLP