Hoạt chất Erlotinib: chỉ định, tương tác thuốc

hoat-chat-erlotinib-chi-dinh-tuong-tac-thuoc

Thông tin về hoạt chất Erlotinib

Erlotinib là một loại thuốc dùng để điều trị ung thư biểu mô phổi không tế bào nhỏ và ung thư tuyến tụy. Cụ thể, nó được sử dụng cho NSCLC với một đột biến thay thế EGFR exon 19 hoặc exon 21, mà đã lan sang các bộ phận khác của cơ thể.

  • Khối lượng phân tử: 393,436 g/mol.
  • ID CAS: 183321-74-6.
  • Sinh khả dụng: 59%.
  • Liên kết protein: 95%.
  • Điểm sôi: 553,6 °C.
  • CID PubChem: 176870.

 Tham khảo từ Nguồn Wikipedia

Thông tin hoạt chất chỉ mang tính chất tham khảo chung. Để biết chi tiết của từng thuốc, mời bạn xem hướng dẫn sử dụng trong trang chi tiết.

Thuốc Tarceva 150mg giá bao nhiêu – Hãng sản xuất ROCHE

thuoc-tarceva-150mg-erlotinib-dieu-tri-ung-thu-phoi

Thuốc erlonat 150mg giá bao nhiêu – hãng sản xuất NATCO 
gia-thuoc-erlonat-150-mg-erlotinib-dieu-tri-ung-thu-phoi (2)

Thuốc Erlocip 150mg giá bao nhiêu – hãng sản xuất CIPLA Ltd.

Cơ chế hoạt động của Erlotinib

Hoạt chất Erlotinib là một thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì ở người loại 1 (EGFR còn được gọi là HER1) chất ức chế tyrosine kinase. Hoạt chất ức chế mạnh sự phosphoryl hóa nội bào của EGFR. EGFR được biểu hiện trên bề mặt tế bào của tế bào bình thường và tế bào ung thư. Trong các mô hình phi lâm sàng, sự ức chế EGFR phosphotyrosine dẫn đến ứ đọng tế bào hoặc chết.

Đột biến EGFR có thể dẫn đến sự kích hoạt cấu thành các con đường truyền tín hiệu chống apoptotic và tăng sinh.

Hiệu quả mạnh mẽ của hoạt chất trong việc ngăn chặn tín hiệu qua trung gian EGFR trong các khối u dương tính với đột biến gen EGFR này là do sự liên kết chặt chẽ của Erlotinib với vị trí liên kết ATP trong vùng kinase đột biến của EGFR.

Do sự ngăn chặn của tín hiệu xuôi dòng, sự tăng sinh của các tế bào bị ngừng lại và sự chết của tế bào được gây ra thông qua con đường apoptotic nội tại. Sự hồi quy của khối u được quan sát thấy trong các mô hình chuột về biểu hiện bắt buộc của các đột biến kích hoạt EGFR này.

Chỉ định điều trị

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)

  • Chỉ định để điều trị đầu tay cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc di căn (NSCLC) có đột biến kích hoạt EGFR.
  • Erlotinib cũng được chỉ định để chuyển đổi điều trị duy trì ở bệnh nhân NSCLC tiến triển tại chỗ hoặc di căn với đột biến kích hoạt EGFR và bệnh ổn định sau hóa trị liệu đầu tay.
  • Chỉ định để điều trị bệnh nhân NSCLC tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau khi thất bại ít nhất một phác đồ hóa trị liệu trước đó. Ở những bệnh nhân có khối u không có đột biến kích hoạt EGFR, Erlotinib được chỉ định khi các lựa chọn điều trị khác không được coi là phù hợp.

Ung thư tuyến tụy

  • Erlotinib kết hợp với gemcitabine được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư tuyến tụy di căn.
  • Khi kê đơn Erlotinib nên tính đến các yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm kéo dài.
  • Không có lợi thế về khả năng sống sót cho những bệnh nhân mắc bệnh tiến triển tại chỗ.

Đặc tính dược lực học

Liệu pháp điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) bậc nhất cho bệnh nhân có đột biến kích hoạt EGFR.

Hiệu quả của Erlotinib trong điều trị đầu tay cho bệnh nhân có đột biến kích hoạt EGFR trong NSCLC đã được chứng minh trong thử nghiệm nhãn mở pha III, ngẫu nhiên (ML20650, EURTAC).

Nghiên cứu này được thực hiện ở những bệnh nhân da trắng bị NSCLC di căn hoặc tiến triển cục bộ (giai đoạn IIIB và IV), những người chưa được hóa trị trước đó hoặc bất kỳ liệu pháp kháng u toàn thân nào cho bệnh tiến triển của họ và những người có đột biến trong vùng tyrosine kinase của EGFR (loại bỏ exon 19 hoặc đột biến exon 21).

Các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên 1: 1 để nhận Erlotinib 150mg mỗi ngày hoặc tối đa 4 chu kỳ hóa trị liệu doublet dựa trên bạch kim.

Điều trị NSCLC duy trì sau hóa trị liệu đầu tay

Hiệu quả và tính an toàn của hoạt chất khi duy trì sau hóa trị liệu đầu tiên cho NSCLC đã được nghiên cứu trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược (BO18192, SATURN).

Nghiên cứu này được thực hiện trên 889 bệnh nhân NSCLC tiến triển tại chỗ hoặc di căn không tiến triển sau 4 chu kỳ hóa trị liệu doublet dựa trên bạch kim.

Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên 1: 1 dùng Erlotinib 150mg hoặc giả dược uống một lần mỗi ngày cho đến khi bệnh tiến triển. Tiêu chí chính của nghiên cứu bao gồm thời gian sống thêm tự do tiến triển (PFS) ở tất cả các bệnh nhân.

Các đặc điểm cơ bản về nhân khẩu học và bệnh tật được cân bằng tốt giữa hai nhóm điều trị. Bệnh nhân có ECOG PS> 1, các bệnh đồng mắc về gan hoặc thận đáng kể không được đưa vào nghiên cứu.

Điều trị NSCLC sau khi thất bại ít nhất một phác đồ hóa trị liệu trước đó

Hiệu quả và tính an toàn của Erlotinib như liệu pháp hàng thứ hai / thứ ba đã được chứng minh trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược, trên 731 bệnh nhân bị NSCLC tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau khi thất bại ít nhất một phác đồ hóa trị.

Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 để dùng Erlotinib 150mg hoặc giả dược uống một lần mỗi ngày.

Các tiêu chí nghiên cứu bao gồm thời gian sống thêm tổng thể, thời gian sống thêm không tiến triển (PFS), tỷ lệ đáp ứng, thời gian đáp ứng, thời gian để giảm các triệu chứng liên quan đến ung thư phổi (ho, khó thở và đau) và độ an toàn.

Ung thư tuyến tụy

Hiệu quả và độ an toàn của Erlotinib kết hợp với gemcitabine như một phương pháp điều trị đầu tay đã được đánh giá trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy tiến triển tại chỗ, không thể cắt bỏ hoặc di căn.

Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng Erlotinib hoặc giả dược một lần mỗi ngày theo lịch trình liên tục cộng với gemcitabine IV.

Erlotinib hoặc giả dược được dùng bằng đường uống một lần mỗi ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không thể chấp nhận được. Các điểm chính là sự sống còn tổng thể.

Đặc tính dược động học

Hấp thu

Hoạt chất Erlotinib uống được hấp thu tốt và có giai đoạn hấp thu kéo dài, với nồng độ đỉnh huyết tương trung bình đạt được sau khi uống 4 giờ. Một nghiên cứu ở những người tình nguyện khoẻ mạnh bình thường cho thấy sinh khả dụng ước tính khoảng 59%. Nồng độ sau khi uống có thể tăng bởi thức ăn.

Sau khi hấp thu, hoạt chất gắn kết cao trong máu, khoảng 95% gắn với các thành phần máu, chủ yếu với protein huyết tương (ví dụ albumin và acid alpha-1 glycoprotein [AAG]), với khoảng 5% ở dạng tự do.

Phân bố

Erlotinib có thể tích phân bố trung bình là 232 L và phân bố vào trong mô khối u người. Trong một nghiên cứu 4 bệnh nhân (3 bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), và một bệnh nhân bị ung thư thanh quản) uống hoạt chất liều hàng ngày là150 mg, mẫu bệnh phẩm u có từ phẫu thuật cắt bỏ vào ngày điều trị thứ 9 cho thấy nồng độ hoạt chất ở khối u đạt trung bình 1.185 ng/g mô.

Giá trị này tương ứng với giá trị trung bình nói chung của 63% các nồng độ đỉnh huyết tương ghi nhận ở trạng thái ổn định. Các chất chuyển hoá có hoạt tính chính hiện diện trong khối u tại nồng độ trung bình là 160 ng/g mô, tương ứng với giá trị trung bình chung của 113% các nồng độ đỉnh huyết tương ở trạng thái ổn định.

Các nghiên cứu phân bố ở mô sử dụng cách chụp đồng vị phóng xạ toàn thân sau khi uống Erlotinib đánh dấu bằng 14C ở chuột trụi không có tuyến ức có sự cấy u khác loài HN5 cho thấy sự phân bố ở mô rộng và nhanh với nồng độ tối đa của thuốc đã được đánh dấu phóng xạ (khoảng 73% nồng độ trong huyết tương) quan sát được sau 1 giờ.

Chuyển hóa

Erlotinib được chuyển hóa bởi các men cytochrome P450 tại gan ở người, chủ yếu bởi CYP3A4 và chuyển hóa ít hơn bởi CYP1A2. Chuyển hóa ngoài gan bởi CYP3A4 ở ruột, CYP1A1 ở phổi, và CYP1B1 ở mô khối u có khả năng đóng góp vào thanh thải chuyển hóa hoạt chất. Các nghiên cứu in vitro chỉ ra khoảng 80-95% Erlotinib chuyển hóa bởi men CYP3A4.

Có ba con đường chuyển hóa chính được xác định: 1) sự khử O-methyl của từng chuỗi bên hoặc cả hai, sau đó được oxy hóa thành acid carboxylic; 2) oxy hóa một nửa acetylene sau đó thủy phân thành acid aryl carboxylic; và 3) sự hydroxyl hóa vòng thơm của gốc phenyl-acetylene.

Những chất chuyển hóa chính của Erlotinib tạo bởi sự khử O-methyl của từng chuỗi bên có hiệu lực tương đương với hoạt chát trong các nghiệm pháp in vitro tiền lâm sàng và các mẫu mô. Chúng có mặt trong huyết tương với nồng độ < 10% Erlotinib và có dược động học tương tự như Erlotinib.

Thải trừ

Các chất chuyển hóa và lượng rất nhỏ của Erlotinib được bài tiết chủ yếu qua phân (> 90%), với sự bài tiết tại thận chỉ chiếm một lượng nhỏ liều uống vào.

Tương tác Erlotinib với các sản phẩm thuốc khác

Erlotinib và thuốc chống đông máu có nguồn gốc từ coumarin

Tương tác với các thuốc chống đông máu có nguồn gốc từ coumarin bao gồm warfarin dẫn đến tăng Tỷ lệ Bình thường Quốc tế (INR) và các biến cố chảy máu, trong một số trường hợp có thể gây tử vong, đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng Erlotinib.

Bệnh nhân dùng thuốc chống đông máu có nguồn gốc từ coumarin nên được theo dõi thường xuyên về bất kỳ thay đổi nào về thời gian prothrombin hoặc INR.

Tương tác với statin

Sự kết hợp của Tarceva và statin có thể làm tăng khả năng mắc bệnh cơ do statin, bao gồm tiêu cơ vân, hiếm khi được quan sát thấy.

Tương tác với  P-glycoprotein

Erlotinib là chất nền cho chất vận chuyển hoạt chất P-glycoprotein. Dùng đồng thời các chất ức chế Pgp, ví dụ như cyclosporin và verapamil, có thể dẫn đến thay đổi sự phân bố hoặc thay đổi sự thải trừ của erlotinib. Hậu quả của sự tương tác này đối với ví dụ như độc tính trên thần kinh trung ương vẫn chưa được thiết lập. Cần thận trọng trong những tình huống như vậy.

Tương tác với Gemcitabine

Trong nghiên cứu Giai đoạn Ib, không có tác dụng đáng kể nào của gemcitabine đối với dược động học của erlotinib cũng như không có tác dụng đáng kể của hoạt chất đối với dược động học của gemcitabine.

Tương tác với Carboplatin / Paclitaxel

Hoạt chất làm tăng nồng độ bạch kim. Trong một nghiên cứu lâm sàng, việc sử dụng đồng thời erlotinib với carboplatin và paclitaxel đã làm tăng tổng AUC bạch kim 0-48 là 10,6%. Mặc dù có ý nghĩa thống kê, độ lớn của sự khác biệt này không được coi là có liên quan về mặt lâm sàng.

Trong thực hành lâm sàng, có thể có các đồng yếu tố khác dẫn đến tăng phơi nhiễm với carboplatin như suy thận. Không có tác dụng đáng kể của carboplatin hoặc paclitaxel trên dược động học của erlotinib.

Tương tác với Capecitabine

Capecitabine có thể làm tăng nồng độ erlotinib. Khi hoạt chất được sử dụng kết hợp với capecitabine, đã có sự gia tăng có ý nghĩa thống kê về erlotinib AUC và sự gia tăng C max khi so sánh với các giá trị được quan sát trong một nghiên cứu khác trong đó hoạt chất được sử dụng dưới dạng thuốc đơn lẻ. Không có tác dụng đáng kể của erlotinib trên dược động học của capecitabine.

Tương tác với chất ức chế proteasome

Do cơ chế hoạt động, các chất ức chế proteasome bao gồm bortezomib có thể ảnh hưởng đến tác dụng của các chất ức chế EGFR bao gồm erlotinib. Ảnh hưởng như vậy được hỗ trợ bởi dữ liệu lâm sàng hạn chế và các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy sự suy giảm EGFR thông qua proteasome.

Nguồn tham khảo www.medicines.org.uk.

Nhóm biên tập ThuocLP Vietnamese Health

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *

0933049874Chat ThuocLP