Hoạt chất Letrozole: chỉ định, tương tác thuốc

hoat-chat-letrozole-chi-dinh-tuong-tac-thuoc

Thông tin về hoạt chất Letrozole

Hoạt chất Letrozole là một chất ức chế aromatase được sử dụng trong điều trị ung thư vú đáp ứng nội tiết tố sau phẫu thuật. Nó được cấp bằng sáng chế vào năm 1986 và được chấp thuận cho sử dụng y tế vào năm 1996.

  • Công thức: C17H11N5.
  • ID CAS: 112809-51-5.
  • Khối lượng phân tử: 285,303 g/mol.
  • Điểm sôi: 374,4 °C.

Trích nguồn từ Wikipedia

Cách dòng thuốc có chứa Letrozole: Thuốc femara tác dụng điều trị ung thư vú hãng sản xuất NOVARTIS.

Thuoc-Femara-2-5mg-Letrozole-dieu-tri-ung-thu-vu-5

Cơ chế hoạt động của hoạt chất Letrozole

Hoạt chất Letrozole là một chất ức chế aromatase không steroid (chất ức chế sinh tổng hợp estrogen); chất chống ung thư.

Chỉ định điều trị

Điều trị bổ trợ cho phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú xâm lấn.

Ung thư vú tiến triển sau khi tái phát hoặc tiến triển của bệnh, ở phụ nữ có tình trạng nội tiết sau mãn kinh tự nhiên hoặc nhân tạo, những người trước đây đã được điều trị bằng kháng nội tiết tố.

Điều trị bổ trợ cho phụ nữ sau mãn kinh có thụ thể hormone dương tính, ung thư vú HER-2 âm tính khi hóa trị liệu không phù hợp và không chỉ định phẫu thuật ngay lập tức.

Đặc tính dược lực học

Việc loại bỏ kích thích tăng trưởng qua trung gian estrogen là điều kiện tiên quyết để đáp ứng khối u trong trường hợp sự phát triển của mô khối u phụ thuộc vào sự hiện diện của oestrogen và liệu pháp nội tiết được sử dụng.

Ở phụ nữ sau mãn kinh, oestrogen chủ yếu bắt nguồn từ hoạt động của enzyme aromatase, chuyển đổi nội tiết tố androgen tuyến thượng thận – chủ yếu là androstenedione và testosterone – thành oestrone và oestradiol.

Do đó, việc ức chế sinh tổng hợp estrogen ở các mô ngoại vi và chính mô ung thư có thể đạt được bằng cách ức chế đặc biệt enzym aromatase.

Letrozole là một chất ức chế aromatase không steroid. Nó ức chế enzym aromatase bằng cách liên kết cạnh tranh với haem của cytochrom P450 của aromatase, dẫn đến giảm sinh tổng hợp estrogen trong tất cả các mô có mặt.

Ở phụ nữ sau mãn kinh khỏe mạnh, liều duy nhất 0,1 mg, 0,5 mg và 2,5 mg Letrozole ngăn chặn oestrone huyết thanh và oestradiol tương ứng 75%, 78% và 78% so với ban đầu. Ức chế tối đa đạt được trong 48-78 giờ.

Ở những bệnh nhân sau mãn kinh bị ung thư vú tiến triển, liều hàng ngày từ 0,1 mg đến 5 mg đã ức chế nồng độ oestradiol, oestrone và oestrone sulphat trong huyết tương từ 75-95% so với ban đầu ở tất cả bệnh nhân được điều trị.

Với liều lượng từ 0,5mg trở lên, nhiều giá trị của oestrone và oestrone sulphat nằm dưới giới hạn phát hiện trong các thử nghiệm, cho thấy rằng hiệu quả ức chế estrogen cao hơn với những liều này. Sự ức chế estrogen được duy trì trong suốt quá trình điều trị ở tất cả những bệnh nhân này.

Letrozole rất đặc hiệu trong việc ức chế hoạt động của men aromatase. Suy giảm tạo steroid tuyến thượng thận chưa được quan sát thấy.

Thử nghiệm kích thích ACTH được thực hiện sau 6 và 12 tuần điều trị với liều hàng ngày 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg và 5 mg không cho thấy bất kỳ sự suy giảm sản xuất aldosterone hoặc cortisol nào. Do đó, việc bổ sung glucocorticoid và mineralocorticoid là không cần thiết.

Không có thay đổi nào được ghi nhận về nồng độ nội tiết tố androgen (androstenedione và testosterone) trong huyết tương ở phụ nữ sau mãn kinh khỏe mạnh sau 0,1mg, 0,5mg và 2,5mg liều đơn Letrozole.

Nồng độ LH và FSH trong huyết tương không bị ảnh hưởng bởi Letrozole ở bệnh nhân, cũng như chức năng tuyến giáp được đánh giá bằng xét nghiệm hấp thu TSH, T4 và T3.

Điều trị trước phẫu thuật

Một thử nghiệm mù đôi (P024) được thực hiện trên 337 bệnh nhân ung thư vú sau mãn kinh được phân bổ ngẫu nhiên letrozole 2,5mg trong 4 tháng hoặc tamoxifen trong 4 tháng. Lúc ban đầu, tất cả bệnh nhân đều có khối u ở giai đoạn T2-T4c, N0-2, M0, ER hoặc PgR dương tính và không bệnh nhân nào đủ tiêu chuẩn để phẫu thuật bảo tồn vú.

Có 55% phản hồi khách quan ở bệnh nhân được điều trị bằng Letrozole so với 36% ở bệnh nhân được điều trị bằng tamoxifen (p <0,001) dựa trên đánh giá lâm sàng. Phát hiện này đã được xác nhận một cách nhất quán qua siêu âm (p = 0,042) và chụp nhũ ảnh (p <0,001) đưa ra đánh giá thận trọng nhất về đáp ứng.

Đáp ứng này được phản ánh trong số lượng bệnh nhân trong nhóm letrozole thích hợp và trải qua liệu pháp bảo tồn vú cao hơn có ý nghĩa thống kê (45% bệnh nhân trong nhóm Letrozole so với 35% bệnh nhân trong nhóm tamoxifen, p = 0,022).

Trong thời gian điều trị trước phẫu thuật 4 tháng, 12% bệnh nhân điều trị bằng Letrozole và 17% bệnh nhân điều trị bằng tamoxifen có tiến triển bệnh trên đánh giá lâm sàng.

Điều trị dòng thứ hai

Hai thử nghiệm lâm sàng có đối chứng tốt đã được tiến hành so sánh hai liều Letrozole với megestrol acetate và với aminoglutethimide, ở những phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú giai đoạn nặng đã được điều trị trước đó bằng thuốc kháng oestrogen.

Thời gian tiến triển không khác biệt đáng kể giữa Letrozole 2,5mg và megestrol acetate ( P = 0,07). Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê đã được quan sát thấy ủng hộ Letrozole 2,5mg so với megestrol acetate về tỷ lệ đáp ứng khối u khách quan tổng thể (24% so với 16%, P = 0,04) và thời gian điều trị thất bại ( P = 0,04). Tỷ lệ sống chung không khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm ( P = 0,2).

Trong nghiên cứu thứ hai, tỷ lệ đáp ứng không khác biệt đáng kể giữa Letrozole 2,5 mg và aminoglutethimide ( P = 0,06). Letrozole 2,5mg vượt trội về mặt thống kê so với aminoglutethimide về thời gian tiến triển ( P = 0,008), thời gian điều trị thất bại ( P = 0,003) và thời gian sống thêm ( P = 0,002).

Đặc tính dược động học

Sự hấp thụ

Hoạt chất Letrozole được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Thức ăn có thể giảm nhẹ tốc độ hấp thu; nên sử dụng 1 giờ trước khi ăn và sau 2 giờ sau khi ăn.

Ảnh hưởng nhỏ đến tỷ lệ hấp thu không được coi là có liên quan đến lâm sàng, và do đó hoạt chất có thể được thực hiện mà không cần quan tâm đến giờ ăn.

Phân phối

Liên kết với protein huyết tương của Letrozole là khoảng 60%, chủ yếu là với albumin (55%). Nồng độ hoạt chất trong hồng cầu bằng khoảng 80% trong huyết tương. Sau khi dùng 2,5mg hoạt chất 14 C đánh dấu C, khoảng 82% hoạt độ phóng xạ trong huyết tương là hợp chất không thay đổi.

Do đó, tiếp xúc toàn thân với các chất chuyển hóa là thấp. Hoạt chất được phân phối nhanh chóng và rộng rãi đến các mô. Thể tích phân bố biểu kiến ​​của nó ở trạng thái ổn định là khoảng 1,87 ± 0,47 l / kg.

Chuyển đổi sinh học

Sự thanh thải chuyển hóa thành chất chuyển hóa carbinol không có hoạt tính dược lý là con đường thải trừ chính của Letrozole (CL m = 2,1 l / h) nhưng tương đối chậm so với lưu lượng máu qua gan (khoảng 90 l / h). Các isoenzyme cytochrome P450 3A4 và 2A6 được phát hiện có khả năng chuyển hoạt chất thành chất chuyển hóa này.

Việc hình thành các chất chuyển hóa nhỏ không xác định và bài tiết trực tiếp qua thận và phân chỉ đóng một vai trò nhỏ trong quá trình thải trừ tổng thể dược chất. Trong vòng 2 tuần sau khi dùng 2,5 mg 14Đối với những người tình nguyện sau mãn kinh khỏe mạnh được dán nhãn hoạt chất, 88,2 ± 7,6% hoạt độ phóng xạ được thu hồi trong nước tiểu và 3,8 ± 0,9% trong phân.

Ít nhất 75% hoạt độ phóng xạ thu hồi trong nước tiểu đến 216 giờ (84,7 ± 7,8% liều dùng) là do glucuronid của chất chuyển hóa carbinol, khoảng 9% đối với hai chất chuyển hóa không xác định, và 6% đối với Letrozole không thay đổi.

Loại bỏ

Thời gian bán thải cuối cùng rõ ràng trong huyết tương là khoảng 2 đến 4 ngày. Sau khi dùng 2,5mg hàng ngày, mức độ ổn định đạt được trong vòng 2 đến 6 tuần. Nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định cao hơn khoảng 7 lần so với nồng độ đo được sau một liều duy nhất 2,5mg.

Trong khi chúng cao hơn 1,5 đến 2 lần so với giá trị ở trạng thái ổn định được dự đoán từ các nồng độ đo được sau một liều duy nhất, cho thấy một chút không tuyến tính về dược động học của hoạt chất khi dùng 2,5mg hàng ngày.

Vì mức độ ở trạng thái ổn định được duy trì theo thời gian, nên có thể kết luận rằng không có sự tích tụ hoạt chất liên tục nào xảy ra.

Tương tác Letrozole với các sản phẩm thuốc khác

Chuyển hóa Letrozole một phần qua trung gian CYP2A6 và CYP3A4. Các nghiên cứu về tương tác lâm sàng với cimetidine và warfarin chỉ ra rằng việc sử dụng đồng thời Letrozole với những thuốc này không dẫn đến tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng, mặc dù cimetidine là một chất ức chế yếu được biết đến của một trong các isoenzyme cytochrome P450 có khả năng chuyển hóa Letrozole.

Không có bằng chứng về tương tác lâm sàng có liên quan ở những bệnh nhân dùng các loại thuốc thường được kê đơn khác (ví dụ như benzodiazepine; barbiturat; NSAID như diclofenac sodium, ibuprofen; paracetamol; furosemide; omeprazole).

Ngoài ra, sử dụng đồng thời tamoxifen với Letrozole đã được chứng minh là làm giảm đáng kể nồng độ trong huyết tương. Nên tránh dùng đồng thời Letrozole với tamoxifen, các chất chống oestrogen hoặc oestrogen khác.

Letrozole ức chế cytochrome P450-isoenzyme 2A6 và vừa phải 2C19, tuy nhiên, CYP2A6 không đóng vai trò chính trong chuyển hóa thuốc. Trong các thí nghiệm, Letrozole không thể ức chế đáng kể sự chuyển hóa của diazepam (một chất nền của CYP2C19) ở nồng độ cao hơn xấp xỉ 100 lần so với nồng độ được quan sát thấy trong huyết tương ở trạng thái ổn định.

Do đó, các tương tác liên quan đến lâm sàng với CYP2C19 khó có thể xảy ra. Tuy nhiên, nên thận trọng khi sử dụng đồng thời các thuốc có tác dụng phụ thuộc chủ yếu vào các isoenzyme này và có chỉ số điều trị hẹp (ví dụ như phenytoin, clopidrogel).

Nguồn tham khảo www.medicines.org.uk.

Nhóm biên tập ThuocLP Vietnamese Health

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *

0933049874Chat ThuocLP