Hoạt chất Sorafenib: chỉ định, tương tác thuốc

hoat-chat-sorafenib-chi-dinh-tuong-tac-thuoc

Thông tin về hoạt chất Sorafenib

Sorafenib, là một loại thuốc ức chế kinase được phê duyệt để điều trị ung thư thận nguyên phát, ung thư gan nguyên phát tiến triển, AML dương tính FLT3-ITD và ung thư tuyến giáp tiến triển kháng iốt phóng xạ.

  • Công thức: C21H16ClF3N4O3.
  • Khối lượng phân tử: 464,825 g/mol.
  • ID CAS: 284461-73-0.
  • Điểm sôi: 523,3 °C.

Tham khảo từ nguồn Wikipedia

Thông tin hoạt chất chỉ mang tính chất tham khảo chung. Để biết chi tiết của từng thuốc, mời bạn xem hướng dẫn sử dụng trong trang chi tiết.

Thuốc nexavar 200mg Điều Trị Ung Thư Gan Thận – Hãng sản xuất: Bayer Đức

thuoc-nexavar-200mg-dieu-tri-ung-thu-gan-than-hang-san-xuat-bayer-duc

Thuốc sorafenat 200mg NATCO điều trị ung thư gan, thận

thuoc-sorafenat-200mg-natco-dieu-tri-ung-thu-gan-than

Cơ chế hoạt động của Sorafenib

Hoạt chất Sorafenib là một chất ức chế multikinase làm giảm sự tăng sinh tế bào khối u trong ống nghiệm. Hoạt chất ức chế sự phát triển khối u của một loạt các xenografts khối u ở người ở những con chuột khỏe mạnh đi kèm với việc giảm hình thành mạch khối u.

Sorafenib ức chế hoạt động của các mục tiêu hiện diện trong tế bào khối u (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT và FLT-3) và trong mạch máu khối u (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 và PDGFR-ß).

RAF kinase là các kinase serine / threonine, trong khi c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 và PDGFR-ß là các tyrosine kinase thụ thể.

Chỉ định điều trị

Ung thư biểu mô tế bào gan: Sorafenib được chỉ định để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan.

Ung thư biểu mô tế bào thận: Sorafenib được chỉ định để điều trị cho những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển, những người đã thất bại trước liệu pháp điều trị dựa trên interferon-alpha hoặc interleukin-2 hoặc được coi là không phù hợp với liệu pháp đó.

Đặc tính dược động học

Hấp thụ và phân phối

Sau khi dùng viên nén sorafenib, sinh khả dụng tương đối trung bình là 38-49% so với dung dịch uống. Sinh khả dụng tuyệt đối không được biết. Sau khi uống đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong khoảng 3 giờ. Khi dùng cùng với một bữa ăn giàu chất béo, sự hấp thu sorafenib đã giảm 30% so với khi dùng ở trạng thái nhịn ăn.

Cmax và AUC trung bình tăng ít hơn theo tỷ lệ sau khi dùng liều 400 mg hai lần mỗi ngày. Liên kết in vitro của sorafenib với protein huyết tương người là 99,5%.

Dùng nhiều liều trong 7 ngày dẫn đến tích lũy gấp 2,5 đến 7 lần so với dùng một liều duy nhất. Nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 7 ngày, với tỷ lệ đỉnh trên đáy của nồng độ trung bình nhỏ hơn 2.

Biến đổi sinh học và loại bỏ

Thời gian bán thải của sorafenib khoảng 25-48 giờ. Sorafenib được chuyển hóa chủ yếu ở gan và trải qua quá trình chuyển hóa oxy hóa, qua trung gian CYP 3A4, cũng như chuyển hóa glucuronid qua trung gian UGT1A9.

Các chất liên hợp sorafenib có thể bị phân cắt trong đường tiêu hóa nhờ hoạt động glucuronidase của vi khuẩn, cho phép tái hấp thu hoạt chất chưa liên hợp. Việc sử dụng đồng thời với neomycin đã được chứng minh là can thiệp vào quá trình này, làm giảm sinh khả dụng trung bình xuống 54%.

Sorafenib chiếm khoảng 70 -85% các chất phân tích trong huyết tương ở trạng thái ổn định. Tám chất chuyển hóa đã được xác định, trong đó năm chất đã được phát hiện trong huyết tương.

Chất chuyển hóa chính trong tuần hoàn của sorafenib trong huyết tương, pyridine N-oxide Chất chuyển hóa này bao gồm khoảng 9 -16% chất phân tích tuần hoàn ở trạng thái ổn định.

Sau khi uống với liều 100 mg sorafenib dạng dung dịch, 96% liều dùng được phục hồi trong vòng 14 ngày, với 77% liều dùng được bài tiết qua phân và 19% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa glucuronid hóa.

Hoạt chất không thay đổi, chiếm 51% liều dùng, được tìm thấy trong phân nhưng không có trong nước tiểu, cho thấy sự bài tiết qua mật của hoạt chất không thay đổi có thể góp phần thải trừ.

Dược động học ở những quần thể đặc biệt

Phân tích dữ liệu nhân khẩu học cho thấy rằng không có mối quan hệ giữa dược động học và tuổi tác (lên đến 65 tuổi), giới tính hoặc trọng lượng cơ thể.

Dân số trẻ em: Không có nghiên cứu nào được thực hiện để điều tra dược động học của sorafenib ở bệnh nhi.

Suy thận:

Trong bốn thử nghiệm lâm sàng ở giai đoạn I, mức phơi nhiễm sorafenib ở trạng thái ổn định là tương tự ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình so với mức phơi nhiễm ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường.

Trong một nghiên cứu dược lý học lâm sàng, không có mối quan hệ nào được quan sát thấy giữa phơi nhiễm sorafenib và chức năng thận ở những đối tượng có chức năng thận bình thường, suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng. Không có sẵn dữ liệu ở những bệnh nhân cần lọc máu.

Suy gan

Ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) bị suy gan Child-Pugh A hoặc B (nhẹ đến trung bình), các giá trị phơi nhiễm có thể so sánh được và trong phạm vi quan sát được ở bệnh nhân không suy gan.

Dược động học (PK) của sorafenib ở bệnh nhân Child-Pugh A và B không HCC tương tự như PK ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Không có dữ liệu cho bệnh nhân suy gan Child-Pugh C (nặng). Sorafenib được thải trừ chủ yếu qua gan, và mức độ phơi nhiễm có thể tăng lên ở nhóm bệnh nhân này.

Tương tác Sorafenib với các sản phẩm thuốc khác

Chất cảm ứng enzym chuyển hóa

Sử dụng rifampicin trong 5 ngày trước khi dùng một liều duy nhất làm giảm trung bình 37% AUC của sorafenib. Các chất khác cảm ứng hoạt động của CYP3A4 hoặc glucuronid hóa cũng có thể làm tăng chuyển hóa và do đó làm giảm nồng độ.

Thuốc ức chế CYP3A4

Ketoconazole, một chất ức chế mạnh CYP3A4, dùng một lần mỗi ngày trong 7 ngày cho nam tình nguyện viên khỏe mạnh không làm thay đổi AUC trung bình của một liều sorafenib 50 mg. Những dữ liệu này cho thấy rằng tương tác dược động học lâm sàng với các chất ức chế CYP3A4 là khó xảy ra.

Chất nền CYP2B6, CYP2C8 và CYP2C9

Sorafenib ức chế CYP2B6, CYP2C8 và CYP2C9 trong ống nghiệm với hiệu lực tương tự. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu dược động học lâm sàng, việc dùng đồng thời sorafenib 400 mg hai lần mỗi ngày với cyclophosphamide.

Chất nền CYP3A4, CYP2D6 và CYP2C19

Sử dụng đồng thời sorafenib và midazolam, dextromethorphan hoặc omeprazole, là chất nền cho các cytochromes CYP3A4, CYP2D6 và CYP2C19 tương ứng, không làm thay đổi sự tiếp xúc của các tác nhân này.

Điều này chỉ ra rằng hoạt chất không phải là chất ức chế cũng không phải là chất cảm ứng của các isoenzyme cytochrome P450 này. Do đó, tương tác dược động học lâm sàng với chất nền của các enzym này khó xảy ra.

Chất nền UGT1A1 và UGT1A9

Trong ống nghiệm, sorafenib ức chế quá trình glucuronid hóa qua UGT1A1 và UGT1A9. Sự liên quan về mặt lâm sàng của phát hiện này vẫn chưa được biết.

Các nghiên cứu về cảm ứng enzym CYP

Hoạt động của CYP1A2 và CYP3A4 không bị thay đổi sau khi điều trị tế bào gan người được nuôi cấy bằng sorafenib, cho thấy rằng hoạt chất không có khả năng là chất cảm ứng của CYP1A2 và CYP3A4.

Chất nền p-gp

Trong ống nghiệm, hoạt chất đã được chứng minh là ức chế protein vận chuyển p-glycoprotein (P-gp). Không thể loại trừ việc tăng nồng độ trong huyết tương của chất nền P-gp như digoxin khi điều trị đồng thời với sorafenib.

Kết hợp với các chất chống ung thư khác

Trong các nghiên cứu lâm sàng, hoạt chất đã được sử dụng cùng với nhiều loại thuốc chống ung thư khác theo chế độ dùng thuốc thường được sử dụng bao gồm gemcitabine, cisplatin, oxaliplatin, paclitaxel, carboplatin, capecitabine, doxorubicin, irinotecan, docetaxel và cyclophosphamide. Sorafenib không có tác dụng lâm sàng liên quan đến dược động học của gemcitabine, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin hoặc cyclophosphamide.

Paclitaxel / carboplatin

Sử dụng paclitaxel và carboplatin (AUC = 6) với sorafenib (≤ 400 mg x 2 lần / ngày), được dùng với thời gian nghỉ 3 ngày (hai ngày trước và vào ngày dùng paclitaxel / sử dụng carboplatin), không gây ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của paclitaxel.

Doxorubicin / Irinotecan

Điều trị đồng thời với sorafenib làm tăng 21% AUC của doxorubicin. Khi dùng irinotecan, chất chuyển hóa có hoạt tính SN-38 được chuyển hóa tiếp theo con đường UGT1A1, AUC của SN-38 tăng 67 -120% và AUC của irinotecan tăng 26-42%. Ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này chưa được biết.

Neomycin

Sử dụng đồng thời neomycin, một chất kháng khuẩn không dùng toàn thân được sử dụng để diệt trừ hệ vi khuẩn đường tiêu hóa, cản trở quá trình tái chế qua gan ruột, dẫn đến giảm phơi nhiễm sorafenib.

Nguồn tham khảo www.medicines.org.uk.

Nhóm biên tập ThuocLP Vietnamese Health

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *

0933049874Chat ThuocLP